Angesiedelt 300 Jahre nach den Ereignissen des von der Kritik hochgelobten Ghost of Tsushima, erzählt Ghost of Yotei eine eigenständige Geschichte im ländlichen Japan des 17. Jahrhunderts: Atsu, eine einsame, von ihrer Vergangenheit gequälte Söldnerin, reist durch die schöne und raue Landschaft Nordjapans auf ihrem Rachefeldzug gegen jene, die vor Jahren ihre ganze Familie auslöschten.